来源：雪球App，方兴未艾作者： 肽研社，抑制（https://xueqiu.com/2867162884/240813629）

前 言

自2013年第一代BTK抑制剂伊布替尼诞生以来，方兴未艾学术界和产业界对BTK抑制剂的抑制关注热度居高不下。截至2021年，方兴未艾上市8年的抑制伊布替尼已创下超$40Bn的累计销售额记录。超强的方兴未艾吸金能力，使得BTK抑制剂吸引了众多选手的抑制加入，新一代BTK抑制剂的方兴未艾研发正紧锣密鼓地进行中。今日，抑制就让我们走进BTK抑制剂的方兴未艾世界，看看其究竟有何神奇之处吧~

BTK和BTK抑制剂

01 BTK的抑制结构和作用

Bruton酪氨酸激酶（BTK）是胞浆内非受体型酪氨酸激酶Tec家族中的一员，除T细胞和浆细胞外，方兴未艾在所有造血系细胞中均有表达。抑制1952年，方兴未艾美国儿科医生Ogdon Bruton首次于遗传性免疫缺陷疾病X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）患者中发现表达异常的BTK，后者被认为与患者反复出现细菌感染有关。

BTK由659个氨基酸和5个结构域构成，分别包括：Pleckstrin homology（PH）结构域、Tec homology（TH）结构域、SRC homology 3（SH3）结构域、SH2结构域，以及从N端到C端的催化结构域。

PH结构域可与磷脂酰肌醇（如PIP3）结合，并向细胞膜募集蛋白质。

TH结构域包含一个锌指基序，其对蛋白质的最佳活性和稳定性极其重要。

SH结构域参与蛋白质间相互作用，并与磷酸化酪氨酸酶和富含脯氨酸的区域结合。

催化激酶结构域Y551位点可被LYN原癌基因（LYN）或脾脏酪氨酸激酶（SYK）磷酸化，导致SH3结构域Y233位置的自磷酸化。

图1.BTK结构

随着深入研究发现，BTK是一种连接B细胞表面抗原受体（BCR）信号、Toll样受体（TLR）信号和趋化因子受体信号的关键激酶。其中，

在抗原依赖性BCR信号中，BTK可被PI3K或SYK激活。PI3K产生一种激活下游通路的必需信使PIP3，其常与BTK的PH域结合，使SYK和LYN通过Y551位点的完全转磷酸化激活BTK；

在趋化因子受体信号转导中，在骨髓和生发中心高度表达的CXCL12，通过BTK与CXCR4连接的异源三聚体G蛋白亚基直接相互作用，与CXCR4结合，诱导BTK活化；

在抗原非依赖性TLR信号中，多数TLR招募MYD88以对TLR配体细菌脂多糖产生应答。BTK可直接与5种不同分子相互作用，促进细胞增殖、抗体分泌、类开关重组和促炎性细胞因子产生。

图2.BTK在BCR信号、TCR信号和趋化因子受体信号通路中的示意图

BTK的特性使其在B细胞的生长发育、增殖分化、凋亡和细胞迁移过程中起重要作用。BTK异常或可导致B细胞恶意分裂，打破人体细胞平衡，进而引起套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症等癌症和其他免疫系统疾病的发生。以往主要通过化疗手段对上述癌症类疾病进行治疗，在杀伤肿瘤细胞的同时容易伤及其他正常细胞，对机体影响较大。

02 BTK抑制剂的出现与发展

鉴于BTK在调节B细胞方面的关键作用，其成为自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤的理想靶点。继1952年被Ogdon Bruton首次发现以来，历经41年，BTK的结构和功能在1993年得到了阐明，为后续BTK抑制剂的开发奠定了良好的学术条件。

BTK抑制剂主要通过作用于BCR信号通路，与BTK选择性结合而抑制BTK自身磷酸化，阻止BTK的激活，从而阻断信号传导并诱导细胞凋亡，最终抑制B细胞肿瘤发展。与化疗相比，其在安全性、精准度和疗效上似乎更胜一筹。

2013年，全球首个选择性BTK抑制剂伊布替尼（Imbruvic®）一经问世便迅速成为全球畅销药，为BTK抑制剂的发展画下浓墨重彩的一笔，具有划时代意义。目前，伊布替尼已在超80个国家/地区获批，用于治疗各种血液疾病、自身免疫相关疾病如干细胞移植、移植后的免疫抵抗及关节炎等。2021年，上市8年的伊布替尼已创下超 $40Bn 的累计销售额记录。

图3.BTK抑制剂靶点发现和临床开发的关键里程碑

然而，第一代BTK抑制剂伊布替尼仍有较大局限性，其会对EGFR、TEC、BMX等多个靶点产生抑制，进而出现脱靶效应与相关不良事件，并面临耐药性问题。为解决这些难点，众多企业纷纷开始研发第二代BTK抑制剂。阿卡替尼和泽布替尼分别于2017年和2019年获批，结构上的优化和改进使其脱靶效应较伊布替尼少，有效性提高。

近10年，许多临床前和临床研究都在评估BTK抑制剂作为单一药物或与其他标准化疗、免疫治疗或靶向药物联合治疗各种癌症的疗效，以拓宽适应症和市场。此外，由于共价BTK抑制剂仍存在脱靶效应和耐受性方面的问题，产业界和学术界对非共价BTK抑制剂的呼声日渐高涨，以Pirtobrutinib为代表的新一代BTK抑制剂正在驶入发展的快车道。

盘点全球已上市的BTK抑制剂

01 细数BTK抑制剂

自第一代BTK抑制剂伊布替尼获批后，众多医药企业扎堆研发BTK抑制剂，并进行了迭代优化，如AstraZeneca、小野制药、、等纷纷推出第二代BTK抑制剂，后者对BTK的抑制效果更佳，副作用相对较少，脱靶效应发生的几率更小。

目前，全球共有6款获批上市的BTK抑制剂。其中，FDA共批准了3款BTK抑制剂，为伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼，分别于2013-11、2017-11和2019-11获批。（由于公开资料中对Olmutinib的讨论较少，故在接下来的篇幅中不进行深入研究。）

表1.全球获批上市的6款BTK抑制剂

与此同时，3款BTK抑制剂在中国获批上市销售，分别为伊布替尼（亿珂®）、泽布替尼（百悦泽®）、奥布替尼（宜诺凯®）。其中，泽布替尼和奥布替尼为国产第二代BTK抑制剂，分别由和研发。目前，这3款BTK抑制剂均已进入国家医保目录。

表2.国内获批的3款BTK抑制剂（来源：招股说明书）

说明：1）2021年中国销售额——Frost & Sullivan根据相关市场 2021 年报行业更新数据指引进一步深入市场调研，口径为终端中标价；2）2021年年报（港股）披露的奥布替尼总销售额为241.7百万元，而上述表格中的214.7百万元为奥布替尼纳入国家医保目录后经扣除库存补偿的销售净额。

1)伊布替尼（Imbruvia®/亿珂®）

伊布替尼（Imbruvia®）最初由Celera研发，并被出售于Pharmacyclics，后者于2013年推出全球首款BTK抑制剂伊布替尼，一时风头无二。

图4.伊布替尼产品

2015年，AbbVie成功收购Pharmacyclics，并与Johnson&Johnson共同进行伊布替尼在不同适应症领域的开发。根据AbbVie和Johnson&Johnson的合作协议，双方将分别负责美国和美国以外市场的销售，并共享收益。此后，伊布替尼的表现便如开了挂般：

2017-08，伊布替尼（亿珂®）在中国首次获批上市；

2018年被纳入国家医保目录，此后加速放量，2020和2021年国内医院终端销售额均超3亿元；

2021年，全球销售额已高达$9.78Bn，稳居全球药品销售额TOP10，成为畅销抗肿瘤药物；

2022-05，已在美国共获批6项适应症。

图5.2017-2021伊布替尼的销售情况（$Mn，%）

另一方面，伊布替尼也面临不小的问题。长期临床数据发现，其脱靶效应会引发房颤及高血压等副作用；并面临耐药性问题。而随着新一代BTK抑制剂陆续获批上市，伊布替尼近两年的产品收入增速放缓，2021年的同比增长率为3.55%。同时，目前正大天晴、等国产药业正在开发伊布替尼的仿制药，随着化合物专利于2026-12-28到期，未来其面临的竞争压力极大。

表3.伊布替尼的主要专利情况

2)阿卡替尼（Calquence®）

阿卡替尼最初由Acerta Pharma研发，后者现已成为AstraZeneca的血液学研发子公司。2017年，阿卡替尼（Calquence®）获FDA批准上市用于治疗MCL，成为全球第二款获批的BTK抑制剂，及首个获批的第二代BTK抑制剂。

图6.阿卡替尼产品

自2017年获批以来，阿卡替尼又陆续进入欧洲、日本市场，并于2022年先后在中国申报了两项适应症，目前尚在审评中。若申报成功，阿卡替尼将成为中国第4款上市的BTK抑制剂。

图7. 阿卡替尼的关键发展里程碑

自上市以来，阿卡替尼的市场表现不俗，2019-2021年的产品收入稳步增长，2021年已达到1.24Bn，同比增长137.16%。

图8. 2017-2021年阿卡替尼的销售情况（$Mn，%）

3)泽布替尼（Brukinsa®/百悦泽®）

泽布替尼（Brukinsa®/百悦泽®）的原研为，是首个由国内研发并在欧美多国获批上市的BTK抑制剂，也是国内创新药出海的先驱之一。2019-11，泽布替尼获FDA批准上市，成为中国本土自主研发、首款在美国获批上市的抗癌新药。泽布替尼以构效关系驱动的药物设计策略为设计思路，合成的化合物具有较高的效力、选择性和体外药动学特性。

图9.泽布替尼的分子结构

作为第二代BTK抑制剂，泽布替尼在研发之初便以提高选择性和吸收性为目标：选择性越高，药物潜在副作用越小；吸收性越好，能进入到体内的药物量就会增大，从而起到更大的疗效。而选择性和吸收性恰恰是第一代BTK抑制剂伊布替尼有待改善的两大环节。最终从一系列化合物中脱颖而出的BGB-3111（即后来的泽布替尼）展现的选择性最好，体内暴露量更好，成药后的疗效与安全性更佳。

令人瞩目的是，泽布替尼是首个在头对头试验中直接打败欧美制药巨头的进口药物：

ASCO年会（2020）和EHA大会（2022）公布的头对头研究（ASPEN）数据显示，泽布替尼治疗WM的药物有效性优于伊布替尼，显示出临床获益倾向和安全性优势。

ASH年会（2022）公布的头对头研究（ALPINE）最终分析结果表示，在RR CLL/ SLL患者中，泽布替尼组达到优效性评判，无进展生存期显著超过伊布替尼组，且心脏不良事件发生率较低。

图10.ALPINE研究PFS（ITT；17pDel和/或TP53人群）及OS结果（来源：NEJM）

目前，泽布替尼已在全球超60个国家/地区（如中国、加拿大、澳大利亚、俄罗斯、欧盟等）获批多项适应症，且仍在进一步开发中，以在全球范围内取得更多上市批准。2021年，泽布替尼实现全球收入$217.99Mn，同比增长422.76%。

图11.2019-2021年泽布替尼的销售情况（$Mn，%）

4)替拉鲁替尼（Velexbru®）

替拉鲁替尼（Velexbru®）由小野制药研发，于2019-11获得治疗WM的孤儿药称号认定，并于2020-05在日本获批，用于复发性或难治性PCNSL，成为全球首款治疗该疾病的BTK抑制剂。相较于Lck、 Fyn、LynA，它对BTK的选择性更大（IC50=2.2nM），具有不错的靶标选择性。

早在2014-12，Gilead便与小野制药达成授权协议，前者获得替拉鲁替尼在除日本、韩国、中国、东盟国家（ASEAN）以外全球其他国家的独家开发和商业化权利。

图12.替拉鲁替尼产品

5)奥布替尼（宜诺凯®）

奥布替尼（宜诺凯®）由研发，于2020年获NMPA批准上市，用于治疗复发/难治性成人CLL/SLL，以及MCL。2021-07，Biogen与诺诚健华达成合作，获得奥布替尼在多发性硬化领域的全球独家权利，交易总额达$937.5Mn。

图13.奥布替尼产品

奧布替尼使用先进的固体分散体技术，是目前3个国内上市BTK抑制剂中唯一的片剂，能使药物在体内更好吸收分布，一天一次口服，使用方便，依从性好。此外，奥布替尼采用单环母核设计，有助于提升药物的选择性，降低脱靶效应。在疗效方面，奥布替尼在MCL和CLL/SLL患者中展现出更高的ORR和CR，且更为安全，其不良事件发生率低于伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼。

02 BTK抑制剂哪家强？

1)结构设计

目前，5款已上市的BTK抑制剂主要由三部分组成，包括：氢键作用部分、Michael加成结构和疏水结构。从结构上看，这几款抑制剂主要基于结构的药物设计，尚未形成显著的骨架跃迁；另一方面，与第一代BTK抑制剂伊布替尼相比，第二代BTK抑制剂通过优化结构设计，在脱靶效应、副作用、选择性方面均有所改善，从客观上体现了更强的药物研发能力。

值得注意的是，5款BTK抑制剂均为共价抑制剂，通过与BTK蛋白激酶域中的C481不可逆的结合实现抑制BTK酶活性的目的。这也意味着，当患者产生耐药性突变后，其就无法与BTK共价结合，进而无法对靶点产生完全控制。

表4. 5款已上市BTK抑制剂的对比

2)适应症

从适应症方面来看，目前已上市的5款BTK抑制剂主要围绕血液瘤相关疾病进行布局。其中，慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤是最受关注的适应症，4款抑制剂均有所布局，且已获批上市。

截至2022-05，伊布替尼获批的适应症数量最多，为6项，除移植物抗宿主病为自身免疫类疾病以外，其他5项适应症均为肿瘤类疾病。从其目前的临床项目来看，伊布替尼未来的适应症方向仍主要为肿瘤类疾病，并有多项癌症适应症正在开发中。

泽布替尼后来者居上，共有5项适应症获批，与伊布替尼相比仅少了移植物抗宿主病这一项适应症，其余获批适应症均与伊布替尼相同。在开发方向上，除了肿瘤类疾病外，泽布替尼还在自身免疫类疾病上有所尝试，如视神经脊髓炎、抗磷脂综合征和狼疮性肾炎等。

奥布替尼和阿卡替尼则各自有3项适应症获批。替拉鲁替尼有2项适应症获批，分别为华氏巨球蛋白血症和原发性中枢神经系统淋巴瘤。

表5.5款BTK抑制剂在适应症上的布局情况

3)疗效

在疗效方面，以国内已上市的3款BTK抑制剂为例，它们在CLL/SLL和MCL中均显示了良好疗效，且耐受性较传统化疗/化学免疫方案更优，尤其适用于老年/无法耐受常规化疗的患者。同时，伊布替尼和泽布替尼均布局了WM，而根据两者的头对头研究数据来看，泽布替尼的疗效更佳。

CLL/SLL目前尚不可治愈，治疗目标在于延长PFS、提高生活质量。对于体能状态不佳或伴高危分子生物学标志的患者，国内外指南一线推荐使用BTK抑制剂。

MCL需要组合化疗和免疫治疗来提高治疗效果，初始缓解率虽高，但容易复发，且复发后对免疫化疗获益有限。对于复发难治的患者或不能耐受常规的免疫化疗的MCL患者，国内外指南推荐BTK抑制剂。

WM是一种不可治愈的浆细胞肿瘤，但中位生存期较长，多发于老年人。BTK抑制剂的出现给WM患者带来了更多的治疗选择，适用于高危、高肿瘤负荷、不能耐受化疗以及复发难治患者。

表6.国内上市3种BTK抑制剂在主要适应症的临床数据对比

此外，在推荐剂量给药情况下，伊布替尼外周血中BTK占有率为90%，而泽布替尼和奥布替尼都几乎达到100%，在淋巴结中仅泽布替尼的BTK占有率达到100%，意味着泽布替尼对于BTK的靶标作用更为完全及持续，为其卓越疗效打下了基础。

图14.国内上市的3款BTK抑制剂在外周血中的BTK占有率对比

总结来看，伊布替尼斩获最多的适应症，有更多的长期随访数据已披露。但随着新一代BTK抑制剂的推出，伊布替尼在疗效和安全性上的竞争力有所降低。考虑到泽布替尼和奥布替尼的脱靶效应较少，在安全性上更胜一筹，或将成为更好的选择。此外，奥布替尼由于上市较晚，数据尚未成熟，有待依靠更多的研究数据来帮助判断优劣。

4)市场表现

全球市场方面，2021年，伊布替尼以$9977Mn的产品收入稳居BTK抑制剂市场榜首，阿卡替尼以$1238Mn的产品收入位列第二，与伊布替尼拉开较大差距；泽布替尼位列第三，产品收入为$217.99Mn。替拉鲁替尼和奥布替尼由于上市较晚，暂未实现放量，产品收入分别为$57.07Mn和$0.33Mn。

图15. BTK抑制剂历年全球销售收入（$Mn，来源：Insight数据库，各企业年报）

说明：1）奥布替尼的销售额已根据IRS发布的2021年平均汇率，将货币单位由人民币换算为美元；2）由于小野制药未披露替拉鲁替尼的销售数据，该产品的销售额来自Gilead。

其中，作为第一代BTK抑制剂，伊布替尼在适应症布局数量、临床指南纳入次数、医保准入、销售额占比方面具有先发优势，其市场份额已超80%，可谓一家独大。另一方面，随着第二代BTK抑制剂入局，伊布替尼的增长速度出现大幅放缓，2021年同比增长仅2.55%，更是在2022H1首次出现下滑，仅为20.08亿美元，同比减少10.4%。

图16.2021年5款BTK抑制剂全球市场份额占比（%）

国内市场方面，3款已上市的BTK抑制剂间也暗潮涌动，开始暗中较劲。2021年BTK的中国市场规模达18.07亿元，其中，伊布替尼凭借先发优势实现9.48亿元的收入，占据最大的市场份额，为52.4%；泽布替尼不甘示弱，凭借6.45亿元的收入位居第二，市场占比35.7%；较晚入场的奥布替尼在2021年的市场份额为11.9%，总销售额为2.14亿元，实力仍有待检验。

值得注意的是，伊布替尼目前虽仍稳坐头把交椅，但来自后来者的压力可想而知。在2018年经医保谈判大幅降价后，伊布替尼实现快速放量，销售额从2018年的4442万元增长到2020年的11.3亿元。然而，随着国产BTK抑制剂的崛起，2021年伊布替尼国内销量下滑至9.48亿元，市场份额也从≥80%降至52.4%，恐有被泽布替尼赶超之势，后者凭借在ASPEN头对头研究中的优异表现，逐渐变得耀眼，大有超越伊布替尼登顶国内市场之势。

图17.2021年国内3款BTK抑制剂的销售额及占比（￥，亿元；%）

BTK抑制剂在研情况及发展趋势

01 适应症拓展

研究显示，2005-2019年，共有超80个新的BTK项目集中在癌症、关节炎或其他领域，2013年之后项目急剧增加。截至2020-06，仍有超20种BTK抑制剂在癌症领域开发，50%进入临床阶段。其中，CLL/SLL、B细胞恶性肿瘤和MCL是BTK抑制剂临床试验的前三大适应症，而美国、中国和波兰是临床试验的前三个国家。尽管BTK抑制剂在DLBCL或实体瘤中的疗效仍然很差，一些抑制剂仍在努力扩大适应症。

图18.BTK抑制剂的全球趋势。A)BTK抑制剂在癌症临床试验中的适应症分布；B）BTK抑制剂在2005-2019年间的情况；C）BTK抑制剂在癌症临床试验中的全球状况

而根据肽研社的统计数据，目前，有22款BTK抑制剂处于癌症相关适应症的临床开发。其中，B细胞淋巴瘤是BTK抑制剂主要聚焦的适应症方向，有13款在研药物，在癌症相关适应症的占比约为59.09%。此外，除了癌症以外，BTK抑制剂正逐步向自身免疫类疾病相关适应症拓展，有21款，主要为类风湿性关节炎；还包括多发性硬化、系统性红斑狼疮、干燥综合征、脊髓炎和重症肌无力等。

图19.针对自身免疫类疾病的在研BTK抑制剂分布情况

02 在研管线布局

1)全球

据肽研社不完全统计，目前全球有超40款BTK抑制剂进入临床开发，除6款候选药物分子类型尚不明晰外，其他在研BTK抑制剂均为小分子药物。其中，进展最快的为Eli Lilly的LOXO-305，其已进入预注册阶段。有5款药物进入Ⅲ期临床阶段，分别为Roche的Fenebrutinib；Novartis的LOU-064（Remibrutinib）；Sanofi的SAR442168（Tolebrutinib）；Merck的M-2951（Evobrutinib）。进入Ⅱ期和Ⅰ期临床的在研药物分别有15款和21款。

表7.BTK抑制剂在研药物汇总（部分）

2)中国

整体来看，目前国内BTK抑制剂的入局者仅有伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼，但可以预见的是，该领域势内的竞争将日趋激烈。一方面，布局该靶点的企业较多，未来将有更多的BTK抑制剂获批上市并参与市场竞争。

另一方面，尽管AbbVie对伊布替尼进行了较为全面的专利保护：核心专利将于2026年到期，晶型及其制剂专利将于2033-06到期，但国内不少企业已在开展仿制药研发工作。2022-10-14，的4类仿制药伊布替尼胶囊获CDE批准上市，为该产品首仿。待原研药专利保护期过后，国内BTK抑制剂市场将形成进口药、国产创新药、国产仿制药同台PK的局面。

Insight数据库显示，国内当前已有约10家企业布局伊布替尼仿制药。其中，继赢得首仿后，另有两家企业启动了针对伊布替尼的生物等效性试验。

表8. 进入生物等效性试验的两家企业

此外，国内关于BTK抑制剂研发的后入局者如恒瑞医药、艾森医药在布局上采取了差异化开发策略，形成自己的独特优势。其中，艾森医药的AC0058便是一款全新不可逆的BTK小分子抑制剂，用于治疗系统性红斑狼疮和其他自身免疫性障碍疾病；的SHR1459则避开了BTK抑制剂扎堆的MCL、CLL/SLL等适应症，而是针对膜性肾病、视神经脊髓炎、DLBCL等进行开发。

3.专利布局

随着BTK抑制剂的潜力日益凸显，加入BTK抑制剂研发队伍的企业数量逐渐增多，据悉，近3年内的BTK抑制剂化合物专利的申请量呈井喷式增长，其中以中国境内申请人居多，尤其是科技企业。

在专利布局策略上，申请人一般会针对具有潜在临床的化合物申请一系列的外围专利，包括但不限于物质专利（如盐、溶剂合物与游离碱/酸、盐或溶剂合物的晶型）、化合物制备方法专利、组合物专利、医药用途专利、质量研究专利等。

根据药智数据，近5年BTK抑制剂的外围专利申请呈现了各企业在专利方面的布局趋势：

物质专利（尤其是晶型专利）在专利布局中的占比最大；

结构特征专利方面，所申请的BTK抑制剂的结构母核涵盖了从单环到三环的多种类型，呈现出高度的多元化特征；

此外，国内企业如四川与等企业均围绕BTK降解剂-PROTAC技术申请了一定量的化合物专利，并针对重点化合物及进行了外围专利布局，或将成为BTK领域的发展方向之一。

表9.近5年BTK抑制剂外围专利特点（来源：药智）

挑战与解决方案

01 挑战

1)BTK抑制剂的开发难点

目前，BTK抑制剂的开发难点主要包括1）脱靶效应及相关不良反应；2）耐药性问题，也是导致导致伊布替尼临床使用受限的两个重要原因。

其中，在脱靶效应方面，由于一些激酶也含有可共价结合的半胱氨酸，与BTK中的C481同源，因此伊布替尼可共价抑制多种其他激酶，包括EGFR、ITK、TEC、ERBB4、BMK、JAK3和HER2，从而导致多种不良反应，包括腹泻、出血、房颤等，严重的甚至可能导致停药。与伊布替尼相比，第二代共价BTK抑制剂由于在结构上进行了优化和改善，因为具有选择性更高，且脱靶毒性更少，但仍会引起头痛、腹泻等不良反应。

经过迭代和优化，目前的BTK抑制剂在脱靶不良反应方面总体来说具有较大改进，然而另一个难点，即耐药性问题，在现有已上市的BTK抑制剂中尚未得到解决。其中，BTK激酶点突变引起的获得性耐药是BTK抑制剂耐药的一大原因，主要包括共价结合位点突变（C481S、C481F/Y、C481R）、“门控区域”突变（T474I和T474S）和β-折叠Ⅶ突变L528W等。

针对上述问题，新一代BTK抑制剂的药物化学策略主要集中于优化现有的分子，如：开发非共价抑制剂；避免突变残基的空间位阻；与突变残基相互作用；在溶剂可及区进行修饰；开发新骨架。此外，应对BTK抑制剂耐药的策略还包括：联合其他靶向药物、降低BTK含量、抑制BTK的上下游通路、与CAR-T细胞免疫疗法联用，以及通过其他通路抑制肿瘤细胞增殖等。

2)“肝损伤”与“无效说”争议

目前，随着围绕肿瘤领域的开发局面日益“拥挤”，一些药企已开始另辟蹊径，将目光投向自身免疫类疾病，以期实现差异化优势。然而，针对该适应症的开发也并非易事，一些十分有潜力的BTK抑制剂均因临床中频频出现的肝损伤风险而折戟沉沙。2022年，Sanofi的明星候选药物Tolebrutinib因肝损伤风险而被FDA暂停临床，而后重蹈覆辙，开发工作并不十分顺利。同年10月，在Merck更新的Ⅱ期临床数据中，其候选药物Evobrutinib针对复发性多发性硬化患者的疗效不错，但同样存在较高的肝损伤风险：治疗组中转氨酶升高的患者比例高达26%。

此外，BTK抑制剂治疗自身免疫疾病也存在“无效说”，该论点的拥泵者认为：BTK抑制剂主要通过抑制新的B细胞生成来阻止疾病进展，但对现有的B细胞没有攻击力。

目前，Sanofi已修改了临床试验方案，并于2022-10重新启动Tolebrutinib治疗多发性硬化症试验的患者招募；Merck的Evobrutinib针对多发性适应症的Ⅲ期临床尚在进行中。对于未来BTK抑制剂在自身免疫类疾病领域是否有用武之地，能走多远，尚无法盖棺定论。于相关企业而言，这更是一场巨大的赌注。

02 解决方案

1）新型BTK抑制剂的开发

随着共价BTK抑制剂在耐药性的问题逐渐显露，学术界对开发非共价BTK抑制剂的呼声极高。由于非共价BTK抑制剂不与C481结合，其适用于对共价BTK抑制剂产生耐药突变的患者；也可用于此前尚未接受过共价BTK抑制剂治疗的患者，以降低获得性耐药的风险。此外，该类抑制剂对BTK具有更高的靶向性，或具有更少的副作用。

图20.代表性BTK抑制剂的结合模式（伊布替尼：共价BTK抑制剂；ARQ351：非共价BTK抑制剂）

目前，已有多个非共价BTK抑制剂进入临床试验阶段，并显示出良好的疗效和安全性。其中，Eli Lilly、Roche、MSD等在这方面取得较快进展，分别处于预注册、Ⅲ期临床和Ⅱ期临床阶段。

LOXO-305对BTK C481突变体具有抑制活性，非共价抑制机制使其在BTK周转率高的情况下仍可抑制BTK活性。数据显示，LOXO-305对耐药CLL患者、C481突变CLL患者和耐药MCL患者的ORR分别为67%、71%和52%。

Fenebrutinib可与BTK可逆性非共价结合，且不依赖于C481位点，因此不受突变影响。其对表皮生长因子受体和IL-2诱导型T细胞激酶没有抑制作用，毒副作用更小。

ARQ-531在伊布替尼耐药小鼠模型中表现出有效性，其可与ATP竞争BTK的磷酸化位点，并可抑制对C481S突变的BTK、PLCG2突变细胞株。

表10.在研非共价BTK抑制剂汇总（部分）

除了在临床中显示出良好疗效的几种非共价BTK抑制剂外，一些临床前阶段的非共价BTK抑制剂也表现出显著抗肿瘤活性，如XMU-MP-3、CB1763、GNE-431和CGI-1746等。它们均对C481S突变型BTK显示出了强大的抑制作用，但需进一步的试验来研究其安全性。

2）PROTAC策略

同时，对蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）的研究也日益增多。与传统抑制剂相比，PROTAC对耐药靶点具有更高的敏感性，且可利用杂合双功能小分子化合物将靶蛋白和细胞内E3泛素连接酶拉近，进而通过生物体内泛素-蛋白酶体蛋白降解途径选择性降解靶蛋白，从而避免大剂量给药和相关不良反应。目前已报道了几种降解BTK的PROTAC分子，为解决耐药问题提供了新方向。（关于PROTAC的相关内容，欢迎移步至 Focus |PROTAC，小分子药的燎原之火）

除了PROTAC外，能够穿越血脑屏障的新一代产品同样是一大研发方向，有望成为中枢神经系统疾病、脑损伤的潜在疗法。目前，已上市的奥布替尼和在研的SAR442168均可穿越血脑屏障。其中，奥布替尼有潜力抑制中枢神经系统中的B细胞和髓样细胞功能，有望为多发性硬化症亚型疾病提供临床益处；SAR442168则有望改变多发性硬化症患者脑损伤起源的疾病进程。

结语

从伊布替尼的问世到如今第一代、第二代甚至更新一代BTK抑制剂间的同台竞争，BTK抑制剂的竞争格局已由一枝独秀走向百花齐放，并将在未来得到进一步的重塑。与此同时，BTK抑制剂领域的角逐不再只是国外医药巨头间的游戏，泽布替尼和奥布替尼的问世宣告国内创新药企业的崛起。其中， 泽布替尼的头对头研究更是从一定程度上提升了对本土原研药的自信。未来走势如何，让我们翘首以盼~

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